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為了病患而驅(qū)動的創(chuàng)新
Patient-first cell therapy innovation
 

腫瘤免疫治療快訊:新型腦瘤細(xì)胞治療
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Vα24-不變NKT細(xì)胞在小鼠模型中展現(xiàn)了很強的抗癌特性而且和癌癥病人的良好恢復(fù)相關(guān),但是在病人身體當(dāng)中的數(shù)量很少,從而限制了其臨床應(yīng)用。
文章報道了在臨床一期中三位病人,自體NKT細(xì)胞劑量升級治療的劑量的期中分析。自體NKT細(xì)胞共同表達(dá)GD2特意嵌合抗原受體和白細(xì)胞介素-15。這個臨床實驗的對象是患有復(fù)發(fā)性以及難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童 (臨床實驗編號:NCT03294954)。
這次臨床實驗的首要和次要目標(biāo)分別是評估治療的安全性和抗腫瘤反應(yīng),另外還評估病人的免疫反應(yīng)。研究人員體外擴增了高純度NKT細(xì)胞(平均值+-方差;94.7+-3.8%)在用環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱去除病患體內(nèi)淋巴細(xì)胞,向病人輸入3*10^6/(身體表面平方米)劑量的細(xì)胞。環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱的使用可能是導(dǎo)致等級34血液學(xué)的不良反應(yīng),因為他們發(fā)生在CAT-NKT細(xì)胞輸入之前。CAT-NKT細(xì)胞輸入沒有劑量限制毒理效應(yīng)。CAT-NKT在體內(nèi)擴增,而且位于腫瘤內(nèi),在一個病人中,細(xì)胞治療引發(fā)了客觀性反應(yīng),減少了骨轉(zhuǎn)移病變。
這個初步結(jié)果說明CAT-NKT細(xì)胞可以在臨床規(guī)模擴增而且可以安全讓癌癥病人使用。
 
背景知識,支持?jǐn)?shù)據(jù)以及期刊簡介:
 1: 什么是不變NKT細(xì)胞?
NKT細(xì)胞自然殺傷T細(xì)胞,是一種異質(zhì)的T細(xì)胞,與T細(xì)胞和NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)擁有部分相同的特征。很多NK細(xì)胞能識別非多形的CD1d分子。CD1d分子是一類抗原呈遞分子,可與自體和異體的脂質(zhì)和糖脂結(jié)合。NKT細(xì)胞大約只占到外周血T細(xì)胞的0.1%。研究人員把NKT細(xì)胞分為三類。1NKT細(xì)胞,又叫經(jīng)典NKT細(xì)胞,不變NKT細(xì)胞,Vα14不變NKT細(xì)胞,Vα24不變NKT細(xì)胞;2NKT細(xì)胞又叫非經(jīng)典NKT細(xì)胞和變異NKT細(xì)胞;類NKT細(xì)胞,又叫NK1.1+細(xì)胞,CD3+CD56+T細(xì)胞。

2: 什么是神經(jīng)母細(xì)胞瘤
神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種在神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種由未成熟神經(jīng)細(xì)胞(稱為神經(jīng)母細(xì)胞)生長而來的癌癥。它是兒童腦外最常見的實體瘤。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng) (SNS) 中的任何部位。神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常發(fā)生于腹部,并且經(jīng)常發(fā)生于位于腎臟頂部的腎上腺的神經(jīng)組織中。也可發(fā)生于頸部、胸部或骨盆的神經(jīng)組織中。

3: 什么是CAR therapy?
嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor),也叫CAR T-細(xì)胞療法(CAR T-cell therapy),是一種用經(jīng)特殊轉(zhuǎn)化的T-細(xì)胞來更具體地以癌細(xì)胞為靶向的新免疫療法。醫(yī)生先從患者的血液中提取出T-細(xì)胞樣本,隨后對這些T-細(xì)胞進(jìn)行再造,從而讓它們的表面上生成名為嵌合抗原受體(CARs)的特殊結(jié)構(gòu)。當(dāng)這些CAR T-細(xì)胞被重新注射到患者體內(nèi)時,這些受體或許能幫助T-細(xì)胞識別、攻擊人體內(nèi)的癌細(xì)胞。本研究用了NKT細(xì)胞而不是T細(xì)胞作為CAR表達(dá)的載體。

 

4:重點結(jié)論以及數(shù)據(jù)支持
1CAR-NKT細(xì)胞在復(fù)發(fā)性以及難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤病人中擴增并持續(xù)存在。

 


通過流氏細(xì)胞檢測技術(shù),病人3在輸入NKT細(xì)胞之前,之后的NKT細(xì)胞的比例,以及周邊血樣本GD2-CAR的表達(dá)。在輸入NKT細(xì)胞4天前的CAR-NKT細(xì)胞比例是0.023%,輸入CAR-NKT細(xì)胞3個星期之后,NKT細(xì)胞比例提升到了0.16%。柱形圖展現(xiàn)了在輸入NKT細(xì)胞三個星期之后,CAR的表達(dá)(紅色,61.3%)和陰性對照(灰色,0.19%)相比。
三個病人周邊血的絕對NKT細(xì)胞數(shù)量。
血液循環(huán)中CAR-NKT細(xì)胞的絕對數(shù)量。
用熒光定量PCR檢測GD2-CAR插入基因復(fù)制數(shù)量/ml周邊血)與注射CAR-NKT細(xì)胞三個小時后差異倍數(shù)。
單細(xì)胞基因表達(dá)無監(jiān)督集群分析,每一個點代表一個細(xì)胞(總共9323個細(xì)胞)。
第二次分析后,GD2-CAR 插入基因的表達(dá)。
中央記憶與效應(yīng)型記憶基因表達(dá)的對比 h細(xì)胞激活標(biāo)記基因與細(xì)胞耗竭標(biāo)記基因表達(dá)。
 
2) CAR-NKT細(xì)胞可以滲透到腫瘤而且調(diào)節(jié)腫瘤消退。

流式細(xì)胞圖展示了病人1在輸入細(xì)胞兩個星期后NKT細(xì)胞在整個腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中的比例。柱形圖比較了CAR的表達(dá)(紅色,85.7%)和陰性對照(灰色,0.32%
流式細(xì)胞圖展示了病人1在輸入細(xì)胞4周以后NKT細(xì)胞在骨髓中的比例。柱形圖比較了CAR的表達(dá)(紅色,4.11%)和陰性對照(灰色,0.33%
三位病人4周輸入細(xì)胞后居里分?jǐn)?shù)與輸入前的對比。病人3居里分?jǐn)?shù)顯著降低。
d SPECT掃描和MIBG攝入顯示了病人2在不同時間點轉(zhuǎn)移的胸骨病變影像。從注射前到8周,病變逐漸消失。
 
5: 發(fā)表期刊簡介
本文發(fā)表在自然-醫(yī)學(xué)(Nature Medicine)學(xué)術(shù)期刊,自然-醫(yī)學(xué)收錄生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的論文,包括基礎(chǔ)研究和早期臨床研究的研究文章、綜述、研究新聞及評論。文章議題包括癌癥、心血管疾病、基因治療、免疫學(xué)、免疫疫苗和神經(jīng)科學(xué)。該雜志旨在發(fā)表展示新穎疾病過程的機理,有直接證據(jù)的生理相關(guān)的研究結(jié)果的原創(chuàng)論文。

2013年自然醫(yī)學(xué)的影響因子為28.054,使它成為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的研究文章中引用率最高的雜志。它也是引用率最高的原創(chuàng)性文章的科學(xué)雜志之一。與其相比,《科學(xué)》的影響因子為30.927,《自然》為29.273.

 
參考資料:
1         Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Andras Heczey et al. Nature medicine,2020 v26.

 

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