2021年8月14日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub PR News/--在CAR-T療法的領(lǐng)域中，對于血液腫瘤效果最為顯著，CAR-T療法在治療難治復(fù)發(fā)性B細胞急性淋巴細胞白血病時可以達到約90%完全緩解率，而在治療B細胞淋巴瘤時可以達到約70%完全緩解率。
 
除此之外，部分臨床顯示，大約有20%的患者接受CAR-T治療后可以獲得長期生存，CAR-T療法對于血液腫瘤展現(xiàn)出令人驚嘆療效。
 
根據(jù)2020年數(shù)據(jù)顯示，中國癌癥死亡人數(shù)中前10的癌癥中，死亡數(shù)達到83%，僅有一項是血液腫瘤，其他九項都是實體瘤。

 
事實上，CAR-T在探索治療實體瘤的路上一直沒有停歇。不少研究機構(gòu)都嘗試過CAR-T細胞療法應(yīng)用于實體瘤。但實體瘤分子復(fù)雜性的增加和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發(fā)的巨大障礙。
 
近日，The Lancet Oncology雜志發(fā)表了一篇題為《CAR-T-cell therapy for solid tumours》的社論，對CAR-T細胞療法用于實體瘤的挑戰(zhàn)及前景進行了闡述。

2021年6月2日，細胞療法公司Tmunity Therapeutics一直在開發(fā)前列腺特異性抗原（PSMA）導(dǎo)向的、TGF-β不敏感的CAR-T細胞。前列腺癌細胞分泌TGF-β作為免疫抑制因子，因此研究人員假設(shè)使用PSMA導(dǎo)向的CAR-T細胞與顯性失活TGF-β受體共表達將增強前列腺癌患者的抗腫瘤免疫力。
 
針對實體瘤前列腺特異性膜抗原（PSMA）開發(fā)的一款CAR-T細胞療法慘遭挫折。起初，該療法在CART-PSMA-TGFβRDN試驗顯示出乎意料的驚人療效，受試者的前列腺特異性抗原（PSA）大幅下降。
 
根據(jù)報道，在接受CAR-T細胞治療的各種血液癌癥患者中，多達一半的患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）以及細胞因子釋放綜合征（CRS）。盡管研究人員給予了及時治療，但是嚴(yán)重患者的處理仍十分棘手，最終還是有兩名患者死亡。
 
一直以來，科學(xué)家也嘗試通過多種途徑來解決CAR-T療法在實體瘤中出現(xiàn)問題，如之前的免疫腫瘤學(xué)公司Imugene Limited，通過CD19的溶瘤病毒CF33-CD19與CD9 CAR-T的聯(lián)合療法，利用溶瘤病毒增強CAR-T的靶向性將其遞送至實體瘤，進一步增強了CAR-T細胞治療的療效。
 

盡管如此，實體瘤CAR-T細胞療法的發(fā)展依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中最困難的是理想靶抗原的鑒定。值得注意的是，許多實體瘤相關(guān)的抗原也在健康組織上表達，從而增加了脫靶不良事件的風(fēng)險。科學(xué)家指出CAR-T療法靶向?qū)嶓w瘤之所以受到較多限制，主要是由于實體瘤的特殊免疫環(huán)境。
 
 

實體瘤的腫瘤微環(huán)境對
CAR-T造成了哪些阻礙？

 
血液腫瘤和實體瘤最主要的區(qū)別就是實體瘤存在腫瘤微環(huán)境（TME）。
 
腫瘤微環(huán)境指的是腫瘤的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞所處的內(nèi)外環(huán)境有著密切聯(lián)系，它不僅包括腫瘤所在組織的結(jié)構(gòu)、功能和代謝，而且亦與腫瘤細胞自身的（核和胞質(zhì)）內(nèi)在環(huán)境有關(guān)。
 

▲ 腫瘤微環(huán)境（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

 
TME的復(fù)雜環(huán)境往往利于腫瘤生長，而不利于包括CAR-T細胞在內(nèi)的人體免疫細胞生存。目前，已知的對腫瘤微環(huán)境造成的障礙有：


 
1、血管障礙與基質(zhì)障礙
 
在實體瘤的TME中，腫瘤血管是由腫瘤基質(zhì)中的成纖維細胞（CAFs）和多種生長因子的調(diào)控而生成的。TME環(huán)境下的異常導(dǎo)管系統(tǒng)和正常血管結(jié)構(gòu)不同，在這種環(huán)境下會導(dǎo)致T細胞存活率下降，功能衰竭，也會導(dǎo)致CAR-T細胞很難在腫瘤內(nèi)部遷移。此外，TME的基質(zhì)屏障由結(jié)締組織形成，所以具有物理上阻礙CAR-T細胞進入并降低運輸效率的作用。
 
2、免疫檢查點
 
免疫檢查點是維持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)信號通路的關(guān)鍵因子。通過干預(yù)與影響T細胞免疫應(yīng)答發(fā)揮作用，保護機體免于自身免疫和炎癥的傷害，當(dāng)免疫檢查點無法正常發(fā)揮功能時，會引發(fā)腫瘤耐受，使得腫瘤細胞逃逸免疫系統(tǒng)的追殺。


 
3、免疫抑制細胞及細胞因子
 
抑制細胞：
 
T細胞（Tregs）通過其抑制功能來防止由于過度或不必要的免疫激活而導(dǎo)致的自身免疫和組織損傷，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。然而在腫瘤微環(huán)境中，Tregs細胞通過其高親和力IL-2受體從周圍攝取IL-2，使其無法用于反應(yīng)性T細胞。
 
腫瘤相關(guān)的中性粒細胞在腫瘤的生長和進展中展現(xiàn)出雙重性，TAN可通過釋放ROS和中性粒細胞彈性蛋白酶來介導(dǎo)腫瘤細胞殺傷，通過釋放ROS抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，并在抑制TGF-β后增強抗腫瘤T細胞反應(yīng)，TGF-β還能促進T細胞分化成Tregs，促進Tregs調(diào)節(jié)免疫功能導(dǎo)致腫瘤細胞逃逸。
 
細胞因子：
 
白介素10(IL-10)，也被稱為人類細胞因子合成抑制因子(CSIF)，是一種抗炎細胞因子。人體中白介素10是由IL-10基因編碼的，IL-10通過活化的巨噬細胞來抑制炎癥因子。IL-10可以通過降低腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)來促進腫瘤免疫逃逸，但也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10對腫瘤患者長期生存所必需的血管生成和轉(zhuǎn)移有根除和抑制作用。
 
通過了解與腫瘤生長相關(guān)的細胞因子，或許有助于新型CAR-T細胞的設(shè)計，提高歸巢能力。
 
4、靶點選擇問題
 
在實體瘤中，最困難的挑戰(zhàn)是理想靶抗原的鑒定。血液癌癥通常表達單一的、特異性的、腫瘤相關(guān)抗原，所以能夠有效實現(xiàn)對腫瘤的特異性殺傷，而實體瘤具有顯著的抗原異質(zhì)性、可轉(zhuǎn)移性，因此篩選合適的表面特異性抗原存在難度，導(dǎo)致CAR-T細胞對實體瘤難以實現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。
 
值得關(guān)注的是，大部分研究選用的腫瘤相關(guān)抗原在正常組織中也會少量表達，導(dǎo)致CAR-T細胞產(chǎn)生脫靶毒性。如果只用一種單靶點的CAR-T細胞治療實體瘤，那么實體瘤高異質(zhì)性的特點就決定了其必然會復(fù)發(fā)或無法根除。
 
 

實體瘤的挑戰(zhàn)與思考

盡管CAR-T細胞治療在實體瘤困難重重，但仍然值得期待。優(yōu)化CAR-T或CAR-T細胞與現(xiàn)有治療的聯(lián)合，這兩種方式均對提高CAR-T細胞治療實體瘤帶來希望。
 
此外，CAR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域存在巨大的臨床需求，目前CAR-T細胞治療實體瘤仍然充滿未知。但大量科研工作者與藥物研發(fā)專家正在積極探索，攻堅克難。雖然該領(lǐng)域研究還處于探索階段，但隨著研究的不斷深入、相信未來將有更多實體瘤患者受益于CAR-T療法。

 
參考資料：
1.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00353-3/fulltext
2.佰傲谷BioValley《CAR-T在腫瘤微環(huán)境中面臨哪些挑戰(zhàn)？》
3.北京藥監(jiān)《實體瘤領(lǐng)域CAR-T療法未來可期》

本文來源于：醫(yī)麥客